清華新聞網10月30日電 胚胎基因組激活（Embryonic genome activation, EGA），或稱合子基因組激活（Zygotic genome activation, ZGA），標志著受精后的首次轉錄事件。在此過程中，母源轉錄本逐漸被合子轉錄本所取代，是生命延續過程中的一個重大轉變。在EGA過程中，染色質的開放性以及表觀遺傳修飾等會經歷一系列劇烈的重編程。EGA對于細胞命運決定過程中的基因時空特異性表達以及原腸胚的形成等胚胎發育階段十分關鍵。從成熟的卵母細胞到受精后的EGA前，胚胎中的轉錄始終保持在沉默狀態，EGA的轉錄如何啟動是領域內長久以來關注的問題。
10月27日，清華大學生命學院頡偉教授課題組、山東大學婦兒與生殖健康研究院陳子江院士和趙涵教授課題組在《自然·遺傳學》（Nature Genetics）發表了題為“母源因子OTX2調控人類胚胎基因組激活和早期發育”（Maternal factor OTX2 regulates human embryonic genome activation and early development）的研究論文。研究揭示了母源轉錄因子OTX2在啟動人類EGA中發揮關鍵作用，并探究其在早期人類生命起始階段重要的分子調控機制，對發育生物學和生殖醫學領域具有重要意義。
關于人類EGA啟動的具體分子機制一直以來都是未解之謎。該研究發現OTX2，一個在EGA前高度翻譯的PRD樣同源盒蛋白（PRD-like homeobox protein），在EGA過程中發揮關鍵調控作用。OTX2屬于一個古老的在多細胞動物中高度保守的Otx基因家族。該家族還包括其他兩個轉錄因子：OTX1和CRX。有趣的是，在真獸類動物的進化過程中，CRX通過基因復制和序列分化衍生出另外多個PRD-like家族基因，例如人類中的TPRX家族和小鼠中的OBOX家族。近年來頡偉課題組和陳子江/趙涵課題組的研究表明，這兩個家族分別在人類和小鼠的合子基因組激活中發揮了重要功能。研究人員利用Trim-Away、siRNA及Morpholino聯合方法敲低OTX2后，發現人類胚胎在受精后第3至第4天出現顯著發育缺陷。通過單胚胎RNA-seq、高靈敏CUT&RUN及ATAC-seq等技術，研究揭示OTX2在4細胞期直接結合關鍵EGA基因的調控區域，如TPRX1、TPRX2及EGA相關重復元件HERVL，促進染色質開放和基因激活。團隊進一步發現，OTX2的調控作用部分依賴于Alu和MaLR等重復DNA元件，這些序列可能作為OTX2結合和促進染色質開放的順式調控元件。這一發現揭示了重復序列在早期人類基因調控中的重要作用。
轉錄因子OTX2調控人類EGA
值得注意的是，TPRX1/2的過表達可部分挽救OTX2敲低導致的轉錄組異常和發育缺陷。此外，聯合敲低OTX2與TPRXL（另一個母源PRD-like轉錄因子）會加劇8細胞期胚胎的染色質開放缺陷和EGA異常，并引發嚴重的發育障礙。這表明在人類EGA中可能存在OTX2/TPRXL-TPRX1/2從母源轉錄因子到胚胎轉錄因子的層級調控網絡。
研究OTX2在人類啟動EGA過程中的功能進一步表明，Otx家族對EGA的作用可能是一種深度保守的生物學機制。通過揭示OTX2如何啟動人類胚胎基因組激活，本研究加深了對人類早期發育分子基礎的理解，為改進輔助生殖技術及探索發育障礙的分子原因提供了新方向。
清華大學生命科學學院頡偉教授、山東大學婦兒與生殖健康研究院陳子江院士和趙涵教授為論文通訊作者。清華大學生命科學學院2025屆博士畢業生王秋艷與山東大學婦兒與生殖健康研究院張傳鑫副研究員為論文共同第一作者。
研究得到山東大學婦兒與生殖健康研究院/山東大學附屬生殖醫院、山東大學生殖醫學與子代健康全國重點實驗室、清華大學實驗動物中心、清華大學高性能計算平臺的大力支持。同時得到農業農村部項目、國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中國科學院穩定支持基礎研究領域青年團隊項目和新基石科學基金項目的資助。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41588-025-02350-8
供稿：生命學院
編輯：李華山
審核：郭玲
