近日，《自然》發(fā)表了清華大學航天航空學院生物力學與醫(yī)學工程研究所副所長、副教授邵玥團隊及其合作者的重磅研究成果——“人胃類器官模擬早期胃發(fā)育的區(qū)域圖式形成”。這項跨學科研究不僅破解了困擾學界20年的胃發(fā)育“信號梯度悖論”，更構建出可模擬人類早期胃發(fā)育的類胃囊模型，為器官發(fā)育機制研究與轉化醫(yī)學應用開辟了全新路徑。
胃發(fā)育與經(jīng)典理論相悖
困擾學界20年的胃發(fā)育“信號梯度悖論”是什么？
邵玥介紹，“信號梯度悖論”主要是指“WNT信號梯度悖論”。科研人員在對胃器官發(fā)育機制的研究過程中發(fā)現(xiàn)，WNT信號梯度呈現(xiàn)矛盾現(xiàn)象。
邵玥進一步解釋，WNT是一種蛋白家族的縮寫，核心是一類能給細胞傳遞發(fā)育指令的信號分子，可以理解為胚胎發(fā)育時的“通信兵”。這類信號分子的核心作用是調控胚胎器官的形態(tài)建成，比如指揮細胞“該長成什么組織”“該待在哪個位置”，是發(fā)育過程中不可或缺的關鍵指令載體。
邵玥介紹，作為人體結構精密的消化器官，胃功能實現(xiàn)依賴于高度有序的組織分布，即胃底與胃竇沿器官前—后軸呈非對稱排列，胃底負責分泌胃酸、胃蛋白酶原，胃竇承擔食物研磨與胃泌素分泌功能。這一分工明確的組織圖式，早在人類胚胎發(fā)育第5周便啟動形成，是胃形態(tài)與功能成熟的基礎。
經(jīng)典發(fā)育生物學認為，WNT信號就像一個有規(guī)律的“指揮官”，它的濃度沿著器官的前—后軸梯度遞增，也就是說，從器官的前部到后部，WNT信號的強度逐漸增強，并且通過這種遞增的方式來調控各器官前后組織圖式的分布。這就好比一隊士兵，從前到后，接收的指令強度逐漸增加，能有序完成各種任務。
然而，對胃的發(fā)育來說，情況卻不一樣。胃的非對稱發(fā)育，并非依賴經(jīng)典理論中由前向后遞增的WNT信號梯度，而是依賴于一個完全相反的、由前向后遞減的梯度。這就好比一支士兵隊伍，按常規(guī)本應聽從由前到后指令逐漸增強的指揮，但在胃這個“特殊部隊”中，卻需要一種從前到后指令強度逐漸減弱的指揮模式，才能順利執(zhí)行任務。這與傳統(tǒng)的“指揮官”的指揮方式產(chǎn)生了沖突，這個矛盾就是困擾學界20年的“胃發(fā)育WNT信號梯度悖論”。
這種與經(jīng)典理論“背道而馳”的信號需求，直接挑戰(zhàn)了人類器官組織圖式發(fā)育的傳統(tǒng)理論范式，成為過去20年阻礙胃發(fā)育機制研究的核心瓶頸。學界始終無法解釋：為何胃需要“反向”的WNT信號梯度？這一信號梯度從何而來？
類胃囊解開反向信號之謎
面對“胃發(fā)育WNT信號梯度悖論”的挑戰(zhàn)，科研人員跳出傳統(tǒng)生物學研究框架，融合力學、工程學、分子生物學等多學科思想與前沿技術，提出了完善經(jīng)典發(fā)育生物學中信號中心理論的新思路。
邵玥說，胃發(fā)育中梯度遞減的WNT信號并非憑空產(chǎn)生，其背后可能存在一種未被發(fā)現(xiàn)的“暗物質信號源”，即一個專屬的WNT信號調控中心。該中心能獨立于胚胎全局信號，自主構建胃發(fā)育所需的反向WNT信號梯度。這一假說跳出了“依賴胚胎全局信號調控器官發(fā)育”的傳統(tǒng)認知，為尋找破解悖論的關鍵線索指明了方向。
為驗證假說，團隊突破體外研究中平面培養(yǎng)無法模擬器官立體發(fā)育的局限，根據(jù)仿生學原理搭建了三維培養(yǎng)體系。該體系不僅精準還原了胚胎發(fā)育中的細胞外基質硬度、營養(yǎng)供給模式，還引入力學失穩(wěn)驅動的形態(tài)發(fā)生誘導技術——通過調控培養(yǎng)體系的滲透壓與張力，模擬胚胎發(fā)育中細胞受到的自然力學刺激，為干細胞分化提供了與人類體內(nèi)高度相似的“生長微環(huán)境”，為后續(xù)類胃囊的形成奠定基礎。
傳統(tǒng)體外器官培養(yǎng)多聚焦于上皮細胞等單一細胞譜系，難以模擬器官發(fā)育中多細胞協(xié)同作用的真實過程。邵玥團隊創(chuàng)新性提出“多譜系協(xié)同發(fā)育”策略，誘導人多能干細胞同時向胃上皮前體細胞、間充質細胞與神經(jīng)前體細胞協(xié)同分化，最終成功誘導出包含胃底和胃竇雙極分布的胃器官發(fā)育模型，并將其命名為“類胃囊”。
該模型在分子、細胞、組織學及解剖學層面，均與人類及小鼠早期胃器官高度吻合：胃底區(qū)域特異性表達胃酸分泌細胞標志物，胃竇區(qū)域富集胃泌素分泌細胞，且WNT信號激活沿前—后軸呈現(xiàn)“前強后弱”梯度分布，完美重現(xiàn)了早期胃非對稱組織圖式的發(fā)育過程，為研究胃發(fā)育機制提供了可觀測、可操作的體外工具。
通過對類胃囊模型的動態(tài)監(jiān)測與分子機制解析，團隊終于找到“信號梯度悖論”的答案：神經(jīng)組織是調控胃器官前后非對稱發(fā)育的專屬信號中心。在胚胎發(fā)育中，神經(jīng)前體細胞與胃上皮組織形成非對稱幾何關系——神經(jīng)組織更集中于胃的前軸區(qū)域，通過持續(xù)分泌WNT信號分子，在胃前軸形成高濃度WNT信號區(qū)；隨著與神經(jīng)組織距離增加，WNT信號濃度逐漸降低，最終形成沿前—后軸梯度遞減的WNT信號分布，恰好滿足胃發(fā)育的需求。這一發(fā)現(xiàn)首次將神經(jīng)組織納入器官發(fā)育的“核心調控網(wǎng)絡”，徹底解釋了胃發(fā)育為何需要反向WNT信號梯度。
為進一步解析胃發(fā)育的譜系特異性調控機制，團隊基于類胃囊模型和神經(jīng)信號中心理論，提出“人工信號中心”驅動的“樂高式”發(fā)育重構策略——通過建立微尺度組織定向組裝技術，將胃類器官前體與神經(jīng)信號中心“一對一”精準組裝，如同搭積木般實現(xiàn)不同組織模塊的可控組合。
利用這項技術，科研人員對類胃囊中上皮、神經(jīng)等不同譜系模塊獨立開展基因編輯，最終發(fā)現(xiàn)上皮源轉錄因子NR2F2是決定胃組織非對稱圖式的關鍵因子。當NR2F2基因缺失時，胃底區(qū)域的WNT信號激活無法維持，導致胃底細胞分化受阻、胃竇細胞過度增殖，出現(xiàn)胃底—胃竇發(fā)育失衡。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了胃發(fā)育異常的新機制，更證明了類胃囊模型在精準解析基因功能上的獨特價值。
實現(xiàn)理論創(chuàng)新與實踐突破
這項研究不僅破解了困擾學界20年的謎題，更將在理論創(chuàng)新與實踐應用層面產(chǎn)生深遠影響，其價值遠超胃發(fā)育研究本身。
論文共同第一作者和共同通訊作者、國科溫州研究院副研究員林峰介紹，在理論意義層面，該研究重構了器官發(fā)育信號調控體系。一方面，該研究統(tǒng)一了理論認知，破解了經(jīng)典悖論。該研究首次證實神經(jīng)組織可作為器官發(fā)育的“專屬信號中心”，通過非對稱分布自主構建反向WNT信號梯度，完美解釋了胃發(fā)育與經(jīng)典理論的矛盾，使器官發(fā)育信號調控理論更趨完整，為其他信號異常的器官研究提供了理論參考。
另一方面，該研究拓展了多譜系協(xié)同的理論邊界。研究打破了“單一細胞譜系主導器官發(fā)育”的傳統(tǒng)認知，明確上皮、間充質、神經(jīng)多譜系細胞的協(xié)同作用是器官非對稱圖式形成的關鍵，為肺、胰腺等復雜器官的發(fā)育機制研究提供了新的理論框架。
林峰說，在實踐意義層面，研究團隊搭建了“體外生命平臺”，賦能基礎與轉化醫(yī)學。首先，該研究填補了人類早期胃發(fā)育研究的空白。由于人類早期胚胎樣本匱乏且遺傳學操作受倫理限制，學界對人類胃早期發(fā)育的認知長期依賴小鼠模型。類胃囊模型可模擬人類胃從胚胎第5周開始的發(fā)育過程，為直接研究人類胃發(fā)育機制提供了可編輯、可觀測的工具，解決了該領域“無模型可用”的困境。
其次，該研究有望助力胃疾病機制研究與藥物研發(fā)。胃炎、胃潰瘍、胃癌等疾病的發(fā)生常與胚胎發(fā)育時期的組織圖式異常相關。類胃囊模型可模擬NR2F2缺失導致的胃底—胃竇失衡等胃發(fā)育異常，幫助科學家解析胃疾病的發(fā)育起源；同時，該模型可作為藥物篩選平臺，測試藥物對胃細胞分化、功能的影響，加速胃疾病治療藥物的研發(fā)進程。
最后，該研究或可推動“人工胃器官”構建邁出關鍵一步。當前器官移植面臨供體短缺的全球性難題，構建人工可移植器官是重要解決方案。類胃囊模型已實現(xiàn)胃底與胃竇的雙極分化，為后續(xù)構建結構完整、功能成熟的人工胃器官提供了核心技術原理，為器官再生研究奠定基礎。
編輯：李華山
